진피의노화 기질단백질과 섬유아세포의 변화 – 1부

진피의노화 – 기질단백질과 섬유아세포의 변화

저자 : 분당서울대학교병원 신정원 교수님

피부가 나이가 들어가며 가장 큰 변화를 겪는 부분이 바로 진피일 것이다. ‘피부 노화’하면 대표적으로 떠오르는 현상이 주름과 탄력 저하고 이것이 주로 진피에 존재하는 기질 단백질, 특히 콜라겐의 감소 때문이라는 것은 이미 너무나 잘 알려져 있다. 그렇다면 왜 진피의노화 가 진행되면 콜라겐이 줄어들까, 콜라겐의 양적 변화 외에 다른 중요한 진피의 변화는 없을까? 이 글에서는 이러한 의문들에 답을 하기 위해 진피를 구성하는 주요 요소 별로 노화가 진행되면서 어떠한 변화를 겪게 되는지 살펴보고, 이러한 변화가 실제로 어떠한 임상적인 의미를 갖는지 정리해 보고자 한다.

진피는 기질단백질과 이를 생성해 내는 섬유아세포로 구성된다.

각질형성세포 (keratinocyte)로 밀집된 표피와는 달리, 진피의 대부분은 세포가 없는 (acellular) 기질 단백질 (extracellular matrix)로 이루어져 있다. 대표적인 기질 단백질이 바로 피부 건조중량의 75%를 차지하는 콜라겐이다. 피부에서는 1형 콜라겐이 85%, 3형 콜라겐이 15%를 차지하며 피부에 장력 (tensile strength)을 부여한다. 콜라겐과 함께 섬유구조를 이루는 또 다른 기질단백질로 탄력섬유가 있으며 힘에 의해 변형된 피부가 원래의 모습으로 돌아오도록 피부에 탄력을 부여한다. 나머지 기질단백질들은 섬유구조가 아닌 무정형의 (amorphous) 물질들로 proteoglycan (PG)과 glycosaminoglycan (GAG)로 구성된다. PG/GAG는 진피 건조중량의 0.2%에 지나지 않지만 수분을 자신의 부피보다 1000배 함유할 수 있어 피부의 수분을 유지하고 쿠션역할을 하게한다. 그렇다면 이러한 기질단백질을 만드는 것은 누구일까? 바로 진피 자체 (피부 부속기나 혈관, 면역세포 등을 제외한)의 유일한 세포성분인 섬유아세포이다. 뒤에서도 자세히 다루겠지만 섬유아세포는 진피의 기질단백질을 생성할 뿐 아니라 유지, 분해에도 관여한다.

노화가 되면 진피 콜라겐의 양이 줄고 구조가 망가진다

노화에 따른 진피의노화 가장 현저한 변화는 콜라겐에서 일어난다. 전자현미경이나 원자력현미경을 이용하여 관찰하면 젊은 피부에서는 콜라겐 섬유의 양이 풍부하고 진피를 빽빽하게 채우고 있으며 섬유구조가 잘 유지되어 있는 반면, 노화된 피부에서는 콜라겐 양 자체가 줄고 섬유구조가 조각조각 나뉘어져 무질서하게 배열되어 있다. 이러한 변화로 인해 피부는 얇아지고 장력이 감소하여 힘이 없고 무르게 된다.

콜라겐 생성의 문제인가, 분해의 문제인가?

결론부터 답하자면 이 두 가지가 모두 중요하다. 콜라겐은 섬유아세포로부터 생성되어 matrix metalloproteinase (MMP)에 의해 분해된다. 진피 내 콜라겐의 항상성이 유지되려면 생성과 분해가 균형을 이뤄야 하는데 노화된 피부에서는 MMP에 의한 분해는 증가되어 있으면서 이를 보충해야 할 섬유아세포의 콜라겐 생성 기능도 저하되어 있다.

1. MMP의 증가

MMP에는 다양한 종류가 있으며 콜라겐 외에도 진피의 다른 기질 단백질을 분해하는 역할을 한다. 피부의 콜라겐은 주로 MMP-1 (collagenase)에 의해 분해되는데, 노화된 피부에서는 MMP-1 이 증가하여 콜라겐 분해가 촉진된다. MMP는 섬유아세포 외에도 표피의 각질형성세포나 면역세포에서도 분비되는데 연구결과에 따르면 노화된 피부에서 증가한 MMP는 주로 섬유아세포에서 분비된다고 한다. 또한 보통 MMP가 증가하게 되는 상황에서는 콜라겐 항상성을 유지하기 위해 MMP 억제 효소인 tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMP)가 함께 발현되지만 노화된 피부에서는 TIMP의 증가 없이 MMP만 증가하는 양상을 보인다. 여기에 관여하는 것 중 하나가 활성산소이다. 노화의 과정에서 생성된 활성산소는 섬유아세포에서 mitogen activated protein kinase (MAPK) – extracellular signal-regulated kinase (ERK), p38, c-Jun N- terminal kinase (JNK)-를 활성화시킨다. MAPK는 결국 activator protein 1 (AP-1)이라는 전사인자를 활성화하여 AP-1은 MMP-1, MMP-3과 MMP-9의 발현을 증가시킨다. MMP-1은 앞서 언급되었듯이 피부에 존재하는 콜라겐을 주로 분해하는 효소이며 MMP-1에 의해 일단 잘려진 콜라겐은 MMP-3와 MMP-9에 의해 더 분해가 진행된다. 자외선을 쬐면 이러한 활성산소가 더 많이 생성되어 MMP의 생성을 더 많이 촉진시키게 되며, 이는 광노화된 피부가 그렇지 않은 부분보다 훨씬 더 주름이 깊고 노화가 많이 진행되는 것을 설명해준다.

2. Transforming growth factor (TGF)-β 신호전달체계의 이상

만약 콜라겐의 분해가 활발히 일어나도 이를 보충할 수 있도록 섬유아세포에서 콜라겐 생성을 충분히 늘린다면 피부노화는 일어나지 않을 것이다. 하지만 노화된 피부에서는 섬유아세포의 콜라겐 생성 능력마저 감소되어 콜라겐의 양적 저하가 진행된다. 섬유아세포에서 콜라겐을 만들어 내는 과정 중 가장 중요한 것이 바로 TGF-β 신호전달 체계이다. TGF-β는 섬유아세포 표면의 TGF-β 수용체에 결합하면 Smad라는 전사인자를 활성화시켜 콜라겐을 비롯한 다양한 기질단백질의 유전자의 발현을 증가시킨다. 그런데 TGF-β는 단순히 콜라겐의 생성을 증가시키는데 그치지 않고 Smad를 통해 섬유아세포에서 MMP 생성을 억제하고 TIMP 생성을 증가시킨다. 정리해 보면 TGF-β는 콜라겐의 생성을 증가시키고 분해를 감소시켜 결과적으로 진피의 콜라겐 양을 증가시키는 역할을 하는 것이다. 노화가 진행된 피부에서는 젊은 피부에 비해 섬유아세포의 TGF-β 수용체의 발현이 적어지는데 이것이 나이가 들면 섬유아세포에서 콜라겐 생성이 적어지는 가장 중요한 이유이다.

섬유아세포와 기질단백질의 관계 – 세포가 문제인가, 환경이 문제인가?

그렇다면 왜 섬유아세포에서 이러한 변화가 일어나는 것일까, 단순히 섬유아세포 자체의 노화에 따른 현상일까? 섬유아세포는 세포를 둘러싸는 주변의 기질단백질, 특히 그 중에서도 가장 많은 부분을 차지하는 1형 콜라겐의 영향을 많이 받는다. 즉 콜라겐과 끊임없이 상호작용하는데, 특히 주변에 접촉한 콜라겐으로부터 기계적인 힘을 받으면 세포가 활성화되어 더 많은 콜라겐을 생성해 낸다. 나이가 든 피부의 섬유아세포는 젊은 피부의 그것과 다르게 특징적인 ‘노화된’ 모양을 가진다. 원래 주변의 빽빽한 콜라겐섬유 사이에서 길게 주변으로 뻗어나가는 듯한 양상을 보이던 섬유아세포가 노화가 진행되면서 세포질이 줄어들고 길쭉한 모양을 잃어버린다. 콜라겐의 양이 현저히 줄면서 섬유아세포를 치밀하게 잡아주고 물리적으로 힘을 가하는 요소가 사라진 결과다. 주변의 물리적인 자극이 사라진 섬유아세포는 세포의 크기가 줄어들게 되는데, 이렇게 작아진 섬유아세포에서는 TGF-β 수용체 발현이 적어지며 활성산소의 생산이 많아지고 AP-1을 통한 MMP의 발현이 많아진다. 이를 통해 콜라겐의 생성이 적어지고 분해가 증가하게 된다. 재미있는 것은 젊은 피부에서 얻은 섬유아세포도 콜라겐의 정상 망상 구조를 파괴하고 세포배양을 시행하면 마치 노화된 피부에 존재하는 섬유아세포의 특징을 가지게 된다는 것이다. 즉 세포자체의 노화보다 주변 기질단백질의 변화가 섬유아세포가 ‘노화된 양상’을 가지게 되는데 큰 역할을 한다고 볼 수 있다.

진피의노화 – 기질단백질과 섬유아세포의 변화

*상기내용은 항노학회지에 개재된 원고로써 저자의 허락을 받은후 발췌하였습니다.

<관련칼럼>

진피의노화 – 기질단백질과 섬유아세포의 변화 – 1부
http://tcellmed.com/진피의노화-기질단백질과-섬유아세포의-변화-분당/

진피의노화 – 진피의 노화 매커니즘을 고려한 항노화 접근 – 2부
http://tcellmed.com/진피노화-진피의-노화-매커니즘을-고려한-항노화-접/